Den Nebenwirkungen von Säureblockern auf der Spur

Protonenpumpen-Inhibitoren wie Pantoprazol, Omeprazol oder Rabeprazol werden an den säureproduzierenden Zellen des Magens aktiviert und blockieren dort die Säureproduktion.

Forschende vom Deutschen Krebsforschungszentrum machten nun die überraschende Entdeckung, dass auch Zink-tragende Proteine, wie sie in allen Zellen vorkommen, PPI aktivieren können – ganz ohne die Anwesenheit von Magensäure.

Das Ergebnis könnte ein Schlüssel zum Verständnis der Nebenwirkungen der PPI sein, berichten sie.

Protonen aktivieren inaktive Vorstufen

PPI sind Prodrugs. Das heißt, sie werden als inaktive Vorstufe eingenommen. Ihre Aktivierung zum eigentlichen Wirkstoff wird durch Protonen angestoßen. Die Anwesenheit vieler Protonen ist das Kennzeichen einer Säure.

Die Protonenpumpe in der Darmwand liefert die Protonen für die Ansäuerung der Magenflüssigkeit. Da in der unmittelbaren Umgebung der Protonenpumpe eine besonders hohe Konzentration an Protonen herrscht, werden die PPI vor Ort aktiviert.

Die Protonen-abhängige Aktivierung sorgt dafür, dass PPI praktisch nur die Protonenpumpe angreifen und lahmlegen, so zumindest die bisherige Lehrmeinung.

Auf lange Sicht Nebenwirkungen erwartbar

Auch wenn PPI bei vorübergehender Einnahme in aller Regel sehr gut verträglich sind, kann die langjährige Einnahme gesundheitlich riskant sein. In der Fachliteratur wird unter anderem ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Demenz und Infektanfälligkeit diskutiert.

Deshalb stellt sich die Frage, ob PPI auch außerhalb des Magens aktiviert werden und andere Proteine beeinflussen, also unabhängig von einer Umgebung mit hoher Protonen-Konzentration.

Bei der Antwort auf diese Frage sind die Forschenden nun einen Schritt weitergekommen. Mittels Click-Chemie, einer Strategie zur Markierung von Molekülen, verfolgten sie den Wirkstoff Rabeprazol in menschlichen Zellen in der Kulturschale, abseits eines sauren Milieus.

Überraschende Beobachtung

Überraschenderweise wurde Rabeprazol im pH-neutralen Inneren der Zellen aktiviert und verband sich dort mit Duzenden von Proteinen. Die weitere Analyse zeigte, dass es sich dabei um Zink-bindende Proteine handelt.

Daraufhin stellten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Hypothese auf, dass Protein-gebundenes Zink zu einer Aktivierung von PPI führen kann, ganz unabhängig von der Anwesenheit von Protonen.

Im Verlauf weiterer Untersuchungen konnten sie zeigen, dass Protein-gebundenes Zink tatsächlich mit dem PPI eine chemische Bindung eingeht, die dann zur Aktivierung des PPI führt. Der aktivierte PPI ist hochreaktiv und verbindet sich an Ort und Stelle mit dem Zink-tragenden Protein. Das wiederum stört Struktur und Funktion des angegriffenen Proteins.

Unter den Zink-tragenden Proteinen, die am stärksten durch Rabeprazol angegriffen wurden, haben einige eine Funktion im Immunsystem.

Ob der neu entdeckte Aktivierungsmechanismus mit den bekannten oder vermuteten Nebenwirkungen von PPI in Verbindung steht, muss noch in weiteren Studien untersucht werden. Diese Ergebnisse eröffnen jedoch neue Perspektiven, um die Nebenwirkungen von PPI besser zu verstehen, resümieren die Forschenden.